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生物潔淨室如何進行動態監測☁◕↟,這樣操作☁◕↟,通俗易懂
釋出時間✘│╃✘:2021/10/14 11:31:09   點選次數✘│╃✘:352

  隨著藥品監管力度的加大☁◕↟,市場要求的增強☁◕↟,藥品生產企業必需嚴控生產全過程☁◕↟,尤其是無jun藥品的生產全過程↟▩₪。自動化技術的應用☁◕↟,使藥品生產線無人化操作逐步成為可能;無jun隔離器的使用☁◕↟,讓關鍵工序無人操作成為了可能↟▩₪。但目前國內隔離操作器的使用還存在一些缺陷☁◕↟,比如☁◕↟,線上監測培養皿放入和取出的過程☁◕↟,手套線上更換執行困難☁◕↟,系統存在洩漏時☁◕↟,應急處理措施缺失等↟▩₪。針對這些問題☁◕↟,需要進行更為系統的研究↟▩₪。同時☁◕↟,應用動態監測系統可以實時提供資料↟☁、報警資訊☁◕↟,方便及時控制生產過程☁◕↟,採取有效的手段解決生產過程中存在的問題↟▩₪。另外☁◕↟,應用線上監測系統☁◕↟,可以減少對生產環境造成的汙染☁◕↟,保證產品的質量↟▩₪。

生物潔淨室

  潔淨室是空氣懸浮粒子濃度受控的房間☁◕↟,對空氣潔淨度↟☁、溫度↟☁、溼度↟☁、壓差↟☁、噪聲等引數根據需要都進行控制的密閉性較好的空間↟▩₪。分為工業潔淨室和生物潔淨室☁◕↟,生物潔淨室關注的是空氣中懸浮粒子和浮游jun數量☁◕↟,需要對其進行嚴格管控☁◕↟,特別是無jun製藥的潔淨室☁◕↟,需要進行實時動態監測☁◕↟,配備實時粒子計數器和浮游jun取樣儀↟▩₪。

生物安全櫃

  那麼☁◕↟,動態監測需要檢測哪些專案☁◕↟,對應的標準又是怎樣的呢✘✘☁↟✘?
  1↟☁、實施動態監測的意義和作用
  在A/B級潔淨區中☁◕↟,實施動態監測是為人員行為評價↟☁、產品放行提供必要的依據☁◕↟,以便及時發現其中存在的問題☁◕↟,並及時採取有效的措施解決問題☁◕↟,以防不良影響進一步擴大☁◕↟,同時☁◕↟,也為空氣平衡↟☁、人員行為和房間消du方法的進一步改進提供了依據↟▩₪。
  2↟☁、動態監控專案和標準
  2.1監測的專案
  在生產操作前☁◕↟,要檢查↟☁、控制好區域內的溫度↟☁、溼度和壓差;在生產過程中☁◕↟,要監測沉降jun↟☁、浮游jun↟☁、懸浮粒子和風速等情況;在關鍵操作完成後☁◕↟,要監測設施↟☁、裝置的表面和人員衛生狀況↟▩₪。同時☁◕↟,在生產開始前後☁◕↟,都要檢測隔離操作手套↟▩₪。
  2.2溫度↟☁、溼度監測
  例如☁◕↟,中溫型微生物在25~30℃生長適宜;溼生型微生物在溼度為70%~90%的環境下生長↟☁、繁殖比較旺盛☁◕↟,因此☁◕↟,一般需要避開此溫度↟☁、溼度範圍↟▩₪。同時☁◕↟,溫度↟☁、溼度過高或過低☁◕↟,對人體的舒適度↟☁、人員的工作情緒等都有很大的影響☁◕↟,進而還會嚴重影響A/B級區人員的操作行為☁◕↟,無法有效確保產品的安全性↟▩₪。一般情況下☁◕↟,無jun製劑生存環境的溫度應控制在18~24℃↟☁、溼度應控制在45%~65%↟▩₪。
  2.3相對壓差監測
  不同潔淨度等級的潔淨區之間和潔淨區與非潔淨區之間的空氣靜壓差應大於10Pa☁◕↟,應裝有指示壓差的裝置;容易產生粉塵的生產區域應與相鄰的室(區)保持相對負壓;相同潔淨度級別的不同功能區(操作間)之間☁◕↟,應保持適當的壓差梯度↟▩₪。目前☁◕↟,常用的壓差表量程在0~60Pa之間☁◕↟,負壓的壓差表量程一般選擇在-30~30Pa之間☁◕↟,所以☁◕↟,在日常生產過程中☁◕↟,應對儀器↟☁、儀表本身的校驗或校正情況加強監督和管理☁◕↟,因為壓差可以增加異常報jing的情況↟▩₪。但是☁◕↟,為了避免正常操作(比如開門)造成的報jing☁◕↟,可以適當增加報jing延時裝置☁◕↟,具體的延時時間可以根據不同人員的開門↟☁、進入或物料轉運↟☁、關門所需時間驗證得出↟▩₪。
  2.4粒子和微生物監測潔淨區的設計
  須符合相應的潔淨度要求☁◕↟,達到“靜態”和“動態”的標準☁◕↟,同時☁◕↟,該區還應當動態監測微生物(浮游jun↟☁、沉降jun↟☁、表面微生物)的情況↟▩₪。
  微生物主要包括病du↟☁、立克次體↟☁、細jun↟☁、jun類和原生蟲類等☁◕↟,與潔淨室有關的主要是細jun和jun類↟▩₪。細jun不能單獨生存☁◕↟,因此可以透過空調的初效↟☁、中效↟☁、(亞)高效過濾阻隔塵埃粒子☁◕↟,同時也能完成對細jun的阻隔↟▩₪。對無jun區來說☁◕↟,微生物檢測更重要☁◕↟,但是直接檢測的週期長↟▩₪。所以☁◕↟,可以用粒子水平來間接衡量其具體的情況↟▩₪。這兩方面的檢測可以為無jun生產過程環境的破壞度和衛生狀況作評估☁◕↟,為產品的放行提供資料支援↟▩₪。
  3↟☁、動態監測的方法和注意點
  3.1懸浮粒子
  目前☁◕↟,懸浮粒子的測定方法主要有顯微鏡法和自動粒子計數法兩種☁◕↟,而用於潔淨區空氣懸浮粒子監測的儀器多為光散射粒子計數器和鐳射粒子計數器↟▩₪。綜合實際情況☁◕↟,建議在A級區內採用連續監測系統檢測空氣懸浮粒子↟▩₪。線上監測系統可以實時反饋監測資訊☁◕↟,以便監控人員及時提出解決其中存在問題的方法↟▩₪。比如☁◕↟,提醒操作人員減緩動作幅度☁◕↟,為環境清潔↟☁、消du↟☁、停機等待等生產過程控制提供依據↟▩₪。與此同時☁◕↟,還要為空調過濾器的日常檢查↟☁、維護建立一套完善的操作↟☁、檢測↟☁、更換程式↟▩₪。只有這樣做☁◕↟,才能有效地控制其中存在的風險↟▩₪。
  3.2浮游菌
  經常使用撞擊法中的狹縫式取樣器監測浮游菌取樣器☁◕↟,透過多孔蓋抽取空氣☁◕↟,而氣流中的微生物則撞擊附著在標準培養皿中瓊脂培養基的表面↟▩₪。通常情況下☁◕↟,在測定浮游菌時☁◕↟,每個取樣點的取樣量不得少於1m3☁◕↟,而在生產過程中☁◕↟,可以設定取樣器☁◕↟,利用取樣↟☁、等待↟☁、再取樣的間隙方式監測生產全過程↟▩₪。另外☁◕↟,浮游菌取樣器還有篩孔撞擊式↟☁、表面真空取樣↟☁、離心式↟☁、過濾式和液體衝擊式等取樣方式↟▩₪。
  3.3沉降菌
  沉降jun是用暴露法收集降落在培養皿中的活生物性粒子☁◕↟,並將其培養↟☁、繁殖後加以計數所得↟▩₪。沉降菌測定的培養皿應佈置在有代表性的地方和氣流擾動小的地方↟▩₪。具體的取樣方法和培養方法是☁◕↟,將培養皿放置在接近於操作高度的位置後☁◕↟,開啟外蓋並倒扣放置☁◕↟,使培養基表面暴露出來↟▩₪。在靜態監測時☁◕↟,培養皿應放置不少於30min後再將外蓋蓋上收集;在動態監測時☁◕↟,暴露時間應根據沉降碟本身和環境兩方面因素驗證所得☁◕↟,單個沉降碟的暴露時間可以少於4h☁◕↟,但是☁◕↟,不得超過4h↟▩₪。在同一位置☁◕↟,可以使用多個沉降碟連續監測並累積計數☁◕↟,然後收集☁◕↟,酵母jun和黴jun通常在20~25℃的條件下培養5~7d後計數☁◕↟,而需氧jun通常在30~35℃的條件下培養48~72h後計數↟▩₪。沉降碟以其價廉↟☁、輕便↟☁、對空氣環境破壞較小等優點被廣泛應用於潔淨區環境檢測中↟▩₪。但是☁◕↟,在使用沉降碟時☁◕↟,應先確認沉降碟的暴露時間(記下平皿開啟和結束的時間)☁◕↟,以使暴露後的培養基不會因失水等原因而影響微生物的正常生長↟▩₪。目前☁◕↟,好多廠家的培養皿是本廠自配的☁◕↟,密封性沒有購買的培養皿強☁◕↟,在生產過程中☁◕↟,轉運會對培養皿本身造成汙染☁◕↟,使所得的結果出現假陽性↟▩₪。所以☁◕↟,建議在生產過程中☁◕↟,應使用培養皿本身的空白對照或購買密封性好的培養皿☁◕↟,以提高檢測結果的可信度↟▩₪。
  3.4物體表面微生物測試
  物體表面微生物測試可以確定物體(包括工作服)表面微生物的汙染程度↟▩₪。一般情況下☁◕↟,可以使用棉籤間接取樣後培養↟☁、直接接觸法取樣和表面沖洗法3種方法☁◕↟,而利用直接接觸法時☁◕↟,所用的接觸碟要放置至室溫後使用↟▩₪。
  3.4.1棉籤擦拭表面取樣方法
  棉籤擦拭表面取樣方法的取樣面積一般為25cm2☁◕↟,人體表面擦拭至少應包括雙手手指印↟☁、頭↟☁、口罩↟☁、肩部↟☁、前臂↟☁、手腕和腿等↟▩₪。棉籤間接取樣適用於不規則表面☁◕↟,取樣時☁◕↟,手握住拭子柄☁◕↟,以30°角與取樣表面接觸☁◕↟,採用S型或Z型緩慢並旋轉棉籤充分擦拭↟▩₪。如果拭子頭為藻酸鈣材料☁◕↟,則要用稀鹽酸溶液作為稀釋劑(比如質量分數為1%的檸檬酸鈉溶液)☁◕↟,這樣才能讓拭子頭完全溶解↟▩₪。
  3.4.2直接接觸法
  直接接觸法是將接觸碟直接接觸需取樣的物體表面☁◕↟,接觸時間一般在10s左右☁◕↟,培養後便會長出jun落↟▩₪。因為該方法容易操作而且可以定量☁◕↟,所以被廣泛使用↟▩₪。但是☁◕↟,這個測試只適用於平整光滑的表面☁◕↟,通常在灌封或灌裝後清場前取樣↟▩₪。取樣後☁◕↟,需用蘸有質量分數為75%的乙醇的紗布擦拭被取樣表面☁◕↟,以除去殘留↟▩₪。將取樣後並做好標記的接觸碟置於培養箱中培養☁◕↟,培養箱的引數一般設定在30~35℃☁◕↟,培養72h後計數↟▩₪。
  3.4.3表面沖洗法
  表面沖洗法適用於監測大面積區域內表面的微生物含jun量☁◕↟,包括裝置軌道↟☁、儲水罐等↟▩₪。用定量的無jun水沖洗表面☁◕↟,收集淋洗水☁◕↟,用膜過濾法計算微生物的數量↟▩₪。
  3.5風速測試檢測
  生產過程中A級區的風速☁◕↟,使生產環境的風速符合指導值(0.36~0.54m/s)☁◕↟,同時☁◕↟,還可以判斷層流是否開啟↟☁、是否正常執行↟☁、是否被堵或洩漏☁◕↟,使生產環境達到要求↟▩₪。目前☁◕↟,由於安裝的隔離器密閉性良好☁◕↟,所以☁◕↟,經過相應的驗證☁◕↟,也可以適當地降低層流風速↟▩₪。部分文獻指出☁◕↟,A級區可以選擇正壓無jun紊流的流型☁◕↟,不一定都要選擇層流流型↟▩₪。
  3.6隔離操作器手套的檢測
  目前☁◕↟,檢測手套時一般採用完整性檢測☁◕↟,對其內部施加一定的壓力☁◕↟,在規定時間內☁◕↟,壓力降低值在可接受範圍內即視為合格↟▩₪。另外☁◕↟,還可以在每個班次生產前後☁◕↟,增加手套目檢程式等↟▩₪。檢測週期要根據產品的特點↟☁、裝置和班次安排等因素驗證得出↟▩₪。
  4↟☁、日常監控取樣點和取樣頻次
  由於關鍵點的位置作為取樣點並不一定適用☁◕↟,所以☁◕↟,須考慮環境監測會不會加大產品汙染風險的機率↟▩₪。比如懸浮粒子的取樣點☁◕↟,一般佈置在距離地面0.8~1.5m的位置☁◕↟,儘量避免在迴風口附近取樣☁◕↟,而且測試人員應站在取樣口的下風側等↟▩₪。潔淨區監測中的取樣點和取樣量可以比潔淨區級別確認時的取樣點和取樣量少☁◕↟,透過驗證確定取樣點☁◕↟,且其要透過風險分析研究和監測結果分析(至少要有6個月以上的執行資料作為分析的基礎)↟▩₪。監測頻次問題也是一個值得深思的課題☁◕↟,監測頻次不夠☁◕↟,就不能很好地反映其中存在的問題——監測頻次過多☁◕↟,不利於資源最佳化↟▩₪。因此☁◕↟,監測頻次的確定一般使用風險數值分佈(RNR)☁◕↟,即風險發生的嚴重性(SEV)與風險發生的可能性(OCC)的乘積↟▩₪。根據風險數值的大小確定不同的監測頻率☁◕↟,同時☁◕↟,也要建立切實可行的措施降低其中的風險↟▩₪。
  5↟☁、一般超標處理方法和報告列印
  在日常監測過程中☁◕↟,如果監測資料出現偏差時☁◕↟,其資料就會高於設定的限度☁◕↟,所以☁◕↟,須透過CAPA(預防和糾正措施)調查發生了什麼☁◕↟,如何防止該問題再次發生☁◕↟,而偏差及其後續措施都必須有相應的記錄↟▩₪。所以☁◕↟,要從人↟☁、機↟☁、料↟☁、法↟☁、環↟☁、測六個方面分析問題☁◕↟,運用風險評估工具排查風險點☁◕↟,找出要因☁◕↟,制訂切實可行的措施來解決問題☁◕↟,同時☁◕↟,還可以做必要的培訓↟☁、考核和評估工作☁◕↟,以便從根本上解決問題↟▩₪。在日常監測過程中☁◕↟,每一批報告都要打印出☁◕↟,並附入相應批的生產記錄中↟▩₪。生產時間一般可以分為準備↟☁、自淨↟☁、生產和清場4個階段☁◕↟,但是☁◕↟,報告列印的時間要包括環境的自淨時間和生產時間☁◕↟,並要備註解釋監測超常和超標結果☁◕↟,從而使產品生產情況的可追溯性↟▩₪。

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